Năm 1885, Isaacs được nhận vào Middle Temple và được phép hành nghề luật sư vào năm 1887.[4] Ông đã thiết lập văn phòng riêng của mình tại số 1 Garden Court, Temple, và rất thành công. Trong vòng 5 năm đầu tiên, ông đã có thể trả hết nợ mà ông thiếu trước đó, và sau 20 năm hành nghề, ông đã kiếm được một số tiền kếch xù, trung bình mỗi năm là 30.000 bảng Anh. Năm 1898, ông được bổ nhiệm làm Cố vấn pháp lý cho Victoria của Anh, đây là một cột mốc quan trọng trong cả sự nghiệp của ông sau này.

Isaacs chủ yếu hành nghề tại Tòa án Thương mại, thỉnh thoảng xuất hiện tại tòa án ly hôn hoặc tại Old Bailey (Toà án Hình sự của Anh). Trong số các vụ án nổi tiếng của ông là bảo vệ tờ báo The Star trước cáo buộc bôi nhọ của Arthur Chamberlain (theo lệnh của anh trai Joseph Chamberlain), vụ Taff Vale (nơi ông xuất hiện đại diện cho công đoàn), vụ kiện bôi nhọ Bayliss kiện Coleridge năm 1903, truy tố kẻ lừa đảo Whitaker Wright, bào chữa cho Edward Russell về tội phỉ báng và Robert Sievier về tội tống tiền.

Trong thời gian làm luật sư, Isaacs là một người chăm chỉ, luôn dậy sớm để chuẩn bị hồ sơ, nhưng ông không bao giờ làm việc sau bữa tối. Ông biện hộ trên toà trong tâm thế rất bình tĩnh và ông nổi tiếng với phong cách chất vấn nhân chứng.